抑制过度不安的大脑安全网

2025年3月31日

理化研究所

抑制过度不安的大脑安全网

-发现在不安诱发的环境中激活的神经回路-

理化学研究所(理研)脑神经科学研究中心决策电路动态研究小组(研究当时)的冈本仁小组组长(研究当时，现理研名誉研究员、感知运动综合机构研究小组客座主管研究员)、半田刚久研究生研究助理(研究当时)等联合研究组在诱发不安的环境中活化，使小鼠的不安的态度和行为[1]发现了抑制的神经回路。

本研究成果如下:焦虑症[2]期待着对等精神疾病中产生过度不安的机制的理解和治疗方法的开发做出贡献。

焦虑对于以人类为首的动物避免潜在的危险很重要，但焦虑过度会导致无法灵活地适应环境的变化。

缰核-脚间核的神经回路[3]众所周知，与不安和恐惧等动物情绪有关。 从过去的研究来看，这个神经回路更加精细亚核[4]分为，我们知道每个亚核都有不同的功能。

这次，联合研究小组关注了脚间核中最外侧的区域(外侧亚核外侧区域)。 脚间核、外侧亚核、外侧区域具有特异性神经投射，用于接收来自缰核内侧区域上部(内侧缰核上部亚核)的神经信号。 人工激活腿间核外侧、亚核外侧区域后，小鼠的焦虑样行为减少。 相反，如果进行腿间核外侧·亚核外侧区域的神经细胞功能阻碍，老鼠的不安样行为就会增加。 并且，确认了在令人不安的环境中生活的老鼠的腿间核外侧·亚核外侧区域神经活动被活化。 这些结果提示，从内侧缰核上部亚核到脚间核外侧亚核外侧区域的神经回路在诱发不安的环境中被激活，抑制不安样行为。 为了抑制过度的不安，这个神经回路可能作为大脑内在的安全装置(安全网)发挥作用。

本研究根据科学杂志《模块化物理》刊登在了在线版( 3月26日)上。

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内侧缰核、腿间核在小鼠大脑中的位置及研究成果概述

背景

感到不安并回避潜在的危险，对以人为首的动物的生存很重要，但不安过度会导致无法对环境的变化进行探索性的灵活适应。

从内侧缰核向脚间核投射的神经回路，在脊椎动物的进化过程中被保存，已知与不安和恐惧等情绪的控制有关。 内侧缰核和脚间核可以分为更细小的亚核，迄今为止的研究注)中所述情节，对概念设计中的量体外部表面积进行分析。 但是，内侧缰核的上部亚核和从那里接受投射的脚间核·外侧亚核·外侧区域对动物情绪的功能尚不清楚。

注)Aizawa，h .，Kobayashi，m .，Tanaka，s .，Fukai，t .，and Okamoto，H. (2012 )。molecular character ization of the sub nuclei in rat haben ula

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. J. Comp. Neurol., 520:4051-4066.

研究方法和成果

为了选择性地标记和操纵腿间核外侧亚核外侧区域，在该区域特异性地DNA重组酶Cre[5]使用了表达的基因改变小鼠。 在该小鼠中，在腿间核中表达Cre的细胞大多定位于腿间核外侧、亚核外侧区域(图1A )。

首先，在这个老鼠身上使用了病毒载体(基因的搬运工)Cre依赖性逆行反式突触标记法[6]据此，对向表达Cre的脚间核的神经细胞投射的神经细胞进行可视化后，在内侧缰核中也主要标记了上部亚核(图1B )。 由此，可以对从内侧缰核上部亚核接受投射的脚间核外侧亚核外侧区域的神经细胞进行功能分析了。

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图1基因改变小鼠对内缰核上部亚核-腿间核外侧亚核外侧区域的标记

( a )使用了腿间核(白)中主要在外侧亚核外侧区域(黄)表达Cre的小鼠。 用绿色表示Cre表达细胞，作为区域之间边界的标记，对外侧亚核外侧区域和邻接的外侧亚核内侧区域的物质p (神经肽)进行染色并用品红色表示。 光栅尺为100微米( μm，1μm为1，000分之一毫米)。( b )通过使用病毒载体的逆行标记，用绿色可视化输入到腿间核的Cre表达细胞的神经细胞时，内侧缰核(白)中主要标记了上部亚核(黄)。 作为亚核之间边界的标记，对上部亚核和邻接的背侧亚核以及内侧缰核外部表达的物质p进行了染色，用洋红色表示。 光栅尺为100μm。

接下来，为了调查腿间核外侧·亚核外侧区域的神经细胞活动时对情绪的影响，DREADD法[7]使用选择性激活仅表达Cre的神经细胞，评估小鼠的焦虑样行为。 结果，对不安样行为进行评价开放场试验[8]と高架式十字迷宫试验[9]在中，激活腿间核外侧亚核外侧区域神经活动的小鼠焦虑样行为减少(图2A )。

此外，当在表达Cre的腿间核的神经细胞中选择性地表达抑制突触传递的蛋白质以抑制腿间核外侧和亚核外侧区域的功能时，焦虑样行为增加(图2B )。

这些结果提示，腿间核外侧·亚核外侧区域的神经细胞被激活时焦虑样行为减少，被抑制时焦虑样行为增加。

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图2腿间核外侧亚核外侧区域神经细胞活动操作下焦虑样行为的评估

( a )通过Cre依赖性的DREADD法，激活了腿间核外侧·亚核外侧区域的老鼠，在开放场试验中中心区域的停留时间和高架式十字迷宫试验中到达无壁臂前端的次数增加了。 根据这个结果可以认为，脚间核外侧·亚核外侧区域的神经细胞被活化的话，不安样行为会减少。( b )Cre依赖性阻碍来自腿间核外侧亚核外侧区域突触传递的小鼠，在开放场试验中中心区域的停留时间和高架式十字迷宫试验中到达无壁臂前端的次数减少了。 根据这个结果，我们认为，如果腿间核外侧·亚核外侧区域的功能降低，不安样行为就会增加。

( a ) ( b )的各图均表示小鼠个体的结果，柱状图显示小鼠群体的平均，误差条显示标准误差。 无论哪一个，图表的值越高，意味着老鼠在不安诱发的环境中也会探索性地行动，不安样行为的程度越低。 “*”表示统计方法“Wilcoxon的顺位和检验”在5%的显著性水平下存在显著差异。

最后，调查了当老鼠遇到令人不安的刺激时，腿间核外侧·亚核外侧区域是活动减少导致老鼠不安，还是腿间核外侧·亚核外侧区域被激活从而起到抑制老鼠不安的作用。 为此，我们改变了高架式十字迷宫，让老鼠在只由没有墙壁的手臂构成的诱发不安的迷宫中度过。 结果，在腿间核外侧·亚核外侧区域，是神经活动标记c-FOS蛋白[10]的表达增加，提示在焦虑诱发环境中，腿间核外侧-亚核外侧区域的神经活动活化(图3 )。

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图3焦虑诱发环境下腿间核外侧亚核外侧区域神经活动的评估

( a )作为不安诱发的环境，准备了只由无壁臂构成的改变型高架式十字迷宫(无壁迷宫)，作为难以产生不安的对照，准备了只由有壁臂构成的高架式十字迷宫(有壁迷宫)和通常的饲养笼。( b )在3种环境中生活的小鼠大脑的腿间核外侧·亚核外侧区域(用黄虚线表示)中，计数了表达因神经活动而增加的c-FOS (用白色表示)的细胞数。( c )与饲养笼和在有壁迷宫中生活的小鼠相比，在不安诱发的无壁迷宫中生活的小鼠中，腿间核外侧·亚核外侧区域的c-FOS表达细胞的数量有所增加。 由此认为，在不安诱发的环境中，腿间核外侧·亚核外侧区域的神经活动被活化。 每个图显示小鼠个体的结果，条形图显示小鼠群体的平均值，错误条显示标准误差。 “*”表示在Wilcoxon的顺位和检验中，5%的显著性水平存在显着差异。

根据以上结果，认为从老鼠的内侧缰核上部亚核到脚间核外侧亚核外侧区域的神经回路在诱发不安的环境中被活性化，抑制不安样行为。

今后的期待

该研究发现，小鼠腿间核外侧亚核外侧区域的神经细胞在焦虑诱发的环境中被激活，具有抑制焦虑的作用。 这个神经回路可能作为大脑内在的安全网发挥作用，以抑制焦虑过度。

由于内侧缰核和脚间核在脊椎动物的进化过程中被高度保存，所以设想在人类中该路径也具有同样的功能。 因此，推测如果内侧缰核-脚间核神经回路的功能下降，在人类中也有可能引起焦虑症等精神疾病中出现的过度不安。

今后，通过研究在这个神经回路中特异性地起作用的分子，以及这个神经回路和控制不安的其他神经回路的相互作用等，可以认为有助于理解控制不安的神经基础，也有助于开发不安障碍的治疗方法和压力耐受性的强化方法。

补充说明1.不安的态度和行为观察对小鼠潜在危险的环境中的行为，评价小鼠焦虑程度的方法经常被使用。 一方面与人类的焦虑症状有相似之处，如评估对不紧迫的潜在危险的逃避行为，用抗焦虑药物减轻行为变化等，另一方面，由于用鼠标很难严密证实是否与人类感受到的焦虑完全相同，所以一般称为“焦虑”行为。2.焦虑症由于各种各样的原因，感到甚至会影响日常生活的不安和恐惧的精神疾病的总称。3.缰核-脚间核的神经回路从间脑的缰核向中脑的腿间核投射的神经回路。 在老鼠的缰核中，特别是内侧缰核向脚间核投射，被认为是将来自边缘系统的输入传递到脑干的路径。 脚间核还向包括脑干的5 -羟色胺系统和乙酰胆碱系统在内的各种区域发送投射，被认为调节着与这些情绪控制相关的大脑区域的活动。4.亚核脑内分散着神经细胞细胞聚集的被称为“核”的区域，但“核”有时可以划分为更细小的区域。 在这里，将其细分称为“亚核”。 缰核和脚间核也可以根据形态和神经递质的种类等划分为亚核。5.DNA重组酶Cre

Cre是识别特定序列发生DNA重组的酶。 如果用病毒载体等将Cre识别的DNA序列和想在细胞中表达的基因序列人工成功组合而成的序列导入细胞中，就可以只在Cre表达的细胞中表达目标基因产物。 本研究也利用这一点，进行了Cre依赖性的神经回路标识和神经活动的操作。 基于Cre的DNA重组示意图如下所示。

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6.Cre依赖性逆行反式突触标记法神经回路可视化法，利用某种病毒追溯神经细胞的突触逆行感染的特性。 使用被修饰为仅在特定条件下感染的病毒，从表达Cre的神经细胞感染，感染越过突触向直接投射在其上的神经细胞(前突触细胞)传播(传播)并表达荧光蛋白质，从而逆行标记神经回路7.DREADD法使神经细胞表达人工受体，通过给予特异性刺激该受体的药物，人工操作神经细胞活动的手法。 通过使用病毒载体使该人工受体Cre依赖性地表达，可以选择性地对表达Cre的细胞进行活动操作。 DREADD是designer receptors exclusively activated by designer drugs的缩写。8.开放场试验评价老鼠活动性和不安样行为的试验。 让老鼠在正方形的箱子里探索。 老鼠在新的环境中利用喜欢靠近墙壁的性质，在远离墙壁的箱子的中心区域停留时间越长，焦虑样行为就越减少，时间越短，焦虑样行为就解释为亢进。9.高架式十字迷宫试验评估小鼠焦虑样行为的试验。 让老鼠探索位于高处的有墙壁的2个臂和没有墙壁的2个臂交叉成十字型的迷宫。 利用小鼠在新环境下近壁偏好的性质，无壁臂停留时间长则焦虑样行为减少，短则焦虑样行为亢进。10.c-FOS蛋白是通过神经活动的活性化而增加表达的蛋白质，被用作神经细胞活动性的指标。联合研究组

理化研究所脑神经科学研究中心

决策电路动态研究小组(研究当时)

团队领导(研究当时)冈本仁

(现理研名誉研究员、知觉运动综合机构研究小组客座主管研究员、早稻田大学理工学术院客座高级研究员、研究院客座教授、公益财团法人神经研究所客座研究员)

研究生研究协会(研究当时)·半田刚久

(现神经回路行为生理学研究小组客座研究员)

研究员(研究当时)杉山拓

(现有研究基础开发部门生物物质分析支援单元专业技术人员)

技术人员ⅰ(研究当时)坦维尔伊斯兰( Tanvir Islam )

(现有研究基础·开发部门生物物质分析支援单元技术人员ⅰ)

神经回路行为生理学研究小组

队长托马斯·麦克休( Thomas J. McHugh )

学习记忆神经回路研究小组

团队领导约书亚·约翰森( Joshua P. Johansen )

群马大学研究生院医学系研究科遗传发育行为学

教授(研究当时)柳川右千夫

研究支援

本研究由科学技术振兴机构( JST )战略性创造研究推进事业( CREST )“基于缰核的行动学习选择机制的阐明(研究代表者:冈本仁，JPMJCR09S1 )”、日本学术振兴会( JSPS )科学研究费资助事业基础研究( s )“控制社会斗争的神经” 同基础研究( a )“缰核-腿间核途径对社会认知行为的开关控制机制的阐明(研究代表者:冈本仁，21H04814 )”，同学术变革领域研究( a )“基于能动推理的决策的神经回路机制的阐明(研究代表者:冈本仁， 22H05520 )”“基于分层大脑部位间预测和预测误差信号传递的决策行为的控制机构(研究代表者:冈本仁，23H04976 )”、理研CBS-花王合作中心以及理研研究生研究支援( JRA )计划

原论文信息

Handa，t .，Sugiyama，t .，Islam，t .，Johansen，J.P .，Yanagawa，y .，McHugh，T.J .，and Okamoto，h .， " the neural pathway from the superior subpart of the medial haben ula to the inter peduncular nucleus suppresses anxiety "，模块化物理, 10.1038/s41380-025-02964-8

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主讲人

理化研究所

脑神经科学研究中心决策电路动态研究小组(研究当时)

团队领导(研究当时)冈本仁

(现任理研名誉研究员、知觉运动综合机构研究小组客座主管研究员)

研究生研究协会(研究当时)·半田刚久

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